ПРИМЕЧАНИЕ РЕДАКТОРА: Этот материал подготовлен в сотрудничестве с Центром глобального здравоохранения (Global Health Reporting Center) при поддержке Центра Пулитцера.
Будучи начинающим специалистом по раку крови, такому как лейкемия, доктор Марсель ван ден Бринк научился выполнять один из самых сложных и рискованных трюков в медицине: начиная с начала 1990-х годов, многим его тяжелобольным пациентам проводили сложные процедуры по восстановлению, или переустановке, новой иммунной системы.
Во время этой процедуры, называемой аллогенной трансплантацией гемопоэтических клеток, иммунная система пациента практически полностью уничтожается мощной химиотерапией, чтобы освободить место для клеток, пересаженных от донора, которые должны ее заменить. Пока эта замена не приживется, пациент крайне уязвим.
Пациентов после трансплантации держали в образных, а иногда и буквальных пузырях, проводя месяцы в палатах с тщательно контролируемым потоком воздуха для защиты от микроорганизмов. «Медсестры и родственники общались с пациентами через перчатки, встроенные в пластик», — вспоминает ван ден Бринк.
Чтобы поддерживать стерильное состояние до тех пор, пока новая иммунная система не возьмет верх, пациентов также «обстреливали» высокими дозами антибиотиков широкого спектра действия. Но, несмотря на все меры предосторожности, в 1990-х годах около четверти всех пациентов умирали от инфекций и других осложнений, включая реакцию «трансплантат против хозяина», при которой пересаженные иммунные клетки атакуют собственные ткани организма.
Ван ден Бринк говорит, что он и его коллеги в этой области со временем осознали, что отчасти это было «самоубийством». «Мы наносили огромный сопутствующий ущерб своим агрессивным лечением», — сказал он.
Это запоздалое осознание помогло запустить новое направление в исследованиях рака: связь между микробами в нашем кишечнике и нашей иммунной системой.
Этот фокус был особенно ярко освещен в прошлом месяце, когда министр здравоохранения и социальных служб США Роберт Ф. Кеннеди-младший отправился в Калифорнию на исследовательский симпозиум в Онкологический центр City of Hope в Дуарте, президентом которого ван ден Бринк был назначен в 2023 году. Выступая перед группой, директор Национального института здравоохранения США доктор Джей Бхаттачарья назвал недавние результаты исследований «ошеломляющими».
Название симпозиума было грандиозным — микробиом был назван «следующим рубежом профилактики и лечения рака». Фактически, недавняя публикация Американского общества клинической онкологии перечисляет почти 100 недавних или текущих исследований, в которых тестируются различные способы манипулирования так называемым кишечным микробиомом для помощи в лечении рака.
Микробиом, по-видимому, особенно важен в контексте иммунотерапии, которая основана на лекарствах, манипулирующих собственной иммунной системой организма для более эффективной атаки на рак.
В ближайшие дни пациент с раком почки в Онкологическом центре Сидмана при Университетских госпиталях Кливленда станет первым участником первого исследования поздней фазы, в котором тестируются пробиотики как способ усиления противоракового лечения. Многоцентровое исследование тестирует CBM588 — штамм бактерий под названием Clostridium butyricum. CBM588 уже является популярной биологически активной добавкой в Японии, где он продается без рецепта для лечения желудочно-кишечных жалоб.
В течение следующих нескольких лет почти 700 человек с распространенной почечно-клеточной карциномой будут проглатывать капсулы CBM588 вместе с обычными курсами иммунотерапии. Доктор Педро Барата, один из трех главных исследователей в этом исследовании, не скрывает своих амбиций, заявляя: «Мы надеемся изменить стандарт лечения».
Исследование, финансируемое Национальным институтом рака, следует за несколькими небольшими исследованиями с участием больных раком почки или легкого, включая одно в Онкологическом центре City of Hope в Лос-Анджелесе, которое показало, что CBM588 улучшает результаты у людей с почечно-клеточной карциномой, получавших иммунное лечение.
Доктор Суманта Пал, который руководил исследованием City of Hope и является соисследователем в новом испытании, говорит, что его интерес к микробиому возник более десяти лет назад. Именно тогда он начал разговаривать с доктором Полом Френкелем, биостатистиком из City of Hope, который рассказал, что работники птицеводства и других животноводческих хозяйств наблюдали корреляцию между кишечными бактериями и здоровьем своих животных.
«Если их куры [здоровы и хорошо растут], они ограничивают частоту уборки подстилки, когда сажают новых цыплят», — объяснил Френкель. Более того, говорит он, многим животным дают пробиотики или пребиотики для поддержания процветающей микробиоты. Свиньям, например, скармливают инулин. «Это, по сути, волокнистый продукт, который является пребиотиком, и они используют его для стимуляции бифидобактерий. Они точно знали, что делают».
Предприятия коммерческого сельского хозяйства нечасто публикуют исследования этих методов. Но расширенное использование пробиотиков и пребиотиков совпало с новыми федеральными правилами, ограничивающими бесконтрольное использование антибиотиков, — изменениями, направленными на сокращение чрезмерного использования и замедление развития устойчивых к лекарствам бактерий.
Исследователи рака также пришли к пониманию огромной роли, которую антибиотики играют в формировании бактерий, живущих внутри нас. «Сейчас люди гораздо больше сосредоточены на рациональном использовании антибиотиков», — сказал Пал. «Мы бы никогда не стали отговаривать кого-то от использования антибиотиков, когда они показаны, но я думаю, мы стали более осмотрительными. Мы добились того, что [врачи] спрашивают: «Боже, действительно ли это правильно для моего пациента в данной конкретной ситуации?»»
Доктор Ариэль Элкриф, содиректор Центра микробиома CHUM при Монреальском онкологическом институте, говорит, что важно следовать принципу «не навреди». Это продиктовано не только опасениями по поводу лекарственной устойчивости, но и исследованиями, которые показывают, что интенсивное использование антибиотиков независимо связано с плохими результатами.
В Центре микробиома CHUM пациентам не назначают антибиотики, если бактериальная инфекция не подтверждена, за редким исключением. Врачи подбирают лечение в зависимости от конкретной инфекции, а не полагаются на антибиотики широкого спектра действия, которые также уничтожают полезные виды в качестве сопутствующего ущерба. По словам Элкриф, после начала интенсивной образовательной кампании в 2019 году доля пациентов с раком легких, получавших антибиотики за 30 дней до начала иммунотерапии, снизилась с 20% до 5%.
Многие ведущие онкологические центры разработали аналогичный осторожный подход к антибиотикам. В их числе и City of Hope.
«Что мы обнаружили как на мышах, так и на людях, так это то, что чем меньше вреда вы наносите [полезным] бактериям, тем лучше ваше положение. У вас лучше результаты», — сказал ван ден Бринк.
В своей собственной области трансплантации костного мозга ван ден Бринк и его коллеги проанализировали образцы кала более чем 1300 человек, получивших клетки от доноров. Они обнаружили, что дисбактериоз — дисбаланс, при котором в кишечном микробиоме становится меньше полезных видов, — был напрямую связан с вероятностью смерти. Ван ден Бринк говорит, что дисбактериоз также связан с более низкой выживаемостью у пациентов, получающих трансплантацию собственных гемопоэтических клеток. При этой процедуре здоровые клетки собирают и замораживают до химиотерапии и лучевой терапии, а затем вводят обратно.
Причины этих результатов сложны и все еще выясняются. «Остается много открытых вопросов», — сказала Элкриф.
В некоторых случаях потеря полезных бактерий позволяет вредным видам бесконтрольно размножаться. Здоровый кишечник человека содержит несколько сотен штаммов; ван ден Бринк задокументировал крайние случаи, когда в пищеварительном тракте пациента уничтожалось все, кроме одного единственного вида.
«Это безумие», — сказал он. «Вы переходите от тропического леса Амазонки, где в тонко развитой экосистеме живут 300 или 400 различных бактерий, к одному единственному микроорганизму. Я имею в виду, Боже мой!»
Другие исследования связывают дисбактериоз с воспалением, которое может привести к диарее и другим проблемам, включая просачивание опасных бактерий из кишечника для инфицирования кровотока и других частей тела.
Роль пищи — еще одна область интенсивного изучения. Основополагающая работа 2021 года, опубликованная исследователями из Онкологического центра MD Anderson при Техасском университете, показала, что пациенты, придерживающиеся диеты с высоким содержанием клетчатки, лучше реагировали на лечение меланомы: на каждые 5 граммов увеличения потребления клетчатки риск прогрессирования рака или смерти снижался на 30%.
За этим последовали другие исследования, и, по-видимому, существует сильная связь между кишечными бактериями и иммунной системой. Площадь поверхности кишечника человека примерно в 20 раз больше площади, покрываемой нашей кожей. По словам ван ден Бринка, на этом обширном пространстве находится около трети всех Т-клеток и В-клеток организма — ключевых иммунных клеток. И поскольку они погружены в густое море бактерий, кишечник является испытательным полигоном, где иммунная система учится бороться с захватчиками и аномальными клетками, такими как те, что встречаются в опухолях. Для этого требуется здоровый баланс бактерий.
Задача, объясняет ван ден Бринк, заключается в том, чтобы научиться сохранять этот баланс у тяжелобольных пациентов с ослабленной иммунной системой, которым могут потребоваться антибиотики для борьбы с опасными для жизни инфекциями.
На протяжении большей части карьеры ван ден Бринка меры предосторожности включали предупреждение реципиентов трансплантата гемопоэтических клеток об отказе от свежих фруктов и овощей из-за опасений, что они могут быть подвержены воздействию следовых загрязнителей. В первые недели после трансплантации у многих пациентов возникают проблемы с питанием, и врачи часто советуют им полагаться на высококалорийное питание с большим количеством простых сахаров.
«В течение 20 лет я ходил и говорил им: "О, просто выпейте энергетический напиток"», — сказал ван ден Бринк. «Но оказалось, что это очень плохо!»
Проблема, которую обнаружили он и другие, заключается в том, что диета с высоким содержанием сахара и однообразная пища является «реактивным топливом» для вредных видов бактерий.
В последние годы City of Hope разработал совершенно другое меню. Недавно во вторник 60-летняя Кимберли Шипман, восстанавливающаяся после трансплантации по поводу острого лимфобластного лейкоза, наслаждалась органическим салатом из свеклы с курицей. «Я ем как сумасшедшая, и еда здесь очень-очень хорошая», — сказала она из больничной палаты через четыре недели после процедуры. «Этот салат — мой любимый, но супы здесь отличные, и каждый день есть что-то особенное».
Согласно политике больницы, новые пациенты встречаются с диетологом в течение трех дней после поступления. Стационарные пациенты выбирают из меню свежих блюд, и Адерн Ю, директор службы клинического питания в City of Hope, говорит, что пациентов призывают есть «настоящую» еду, как только они смогут. Она объяснила: «У этих людей ослаблен иммунитет, поэтому мы по-прежнему не рекомендуем такие вещи, как ростки, сыр с плесенью или суши», которые более подвержены загрязнению. «Но мы говорим им, что фрукты и овощи — это нормально, если вы их моете».
Исследования уже показывают, что употребление здоровой пищи, особенно с высоким содержанием клетчатки, на самом деле улучшает реакцию на иммунотерапию и связано с лучшими результатами.
Доктор Роберт Джент, директор программы микробиома в City of Hope, работал в MD Anderson, когда тамошние исследователи опубликовали основополагающую работу о клетчатке. Он говорит, что определенные кишечные бактерии метаболизируют клетчатку в короткоцепочечные жирные кислоты. Хотя точный механизм неясен, эти жирные кислоты, по-видимому, улучшают выживаемость и функцию Т-клеток. Они «также предотвращают размножение вредных бактерий, служат питанием для слизистой оболочки толстой кишки и, по-видимому, подавляют воспаление», — сказал Джент.
Доктор Дженни Паредес, микробиолог из лаборатории ван ден Бринка, запускает исследование, в рамках которого она будет предоставлять диетические консультации и питание с высоким содержанием клетчатки, а также отслеживать каждый кусочек, который съедают реципиенты трансплантата гемопоэтических клеток в течение 40 дней, которые они обычно проводят в больнице, и дополнительных 60 дней дома, когда они все еще подвержены высокому риску реакции «трансплантат против хозяина» и других осложнений.
Паредес говорит, что цель состоит в том, чтобы лучше понять, что необходимо для предотвращения дисбактериоза и, в конечном итоге, для руководства лечением. «Могу ли я предвидеть, как этот пациент отреагирует на пищу, которую мы предоставляем в больнице? Могу ли я предвидеть, как это повлияет на его микробиом и метаболизм?»
Но эти амбиции сталкиваются с серьезными препятствиями, прежде всего с головокружительной сложностью нашего микробного ландшафта. В кишечнике присутствуют не только несколько сотен распространенных видов бактерий, но также вирусы и фаги. Более того, говорит доктор Армин Рашиди, гематолог и доцент Онкологического центра Фреда Хатчинсона, «даже если вы понимаете, что делает каждый микроб и как любые два из них взаимодействуют друг с другом, вы все равно не можете предсказать, что произойдет, если вы поместите их вместе троих — не говоря уже о том, если вы поместите их вместе миллион».
Усложняя задачу: бактерии ведут себя по-разному и производят разные метаболиты в зависимости от того, какие другие бактерии присутствуют, от состояния кишечника и других факторов, даже от времени суток. «Проблема сложности смиряет», — сказал Френкель, биостатистик. «Утешает то, что мы были remarkably успешны в достижении прогресса, не имея полных знаний».
Если и есть подход, который воплощает как сложность, так и относительно примитивное состояние знаний, так это использование трансплантации фекальной микробиоты. Это включает в себя взятие очищенных фекалий либо от здорового человека, либо от пациента, который успешно ответил на иммунотерапию, и введение этой смеси (часто в форме таблетки) новому пациенту.
Рашиди анализирует данные исследования, в котором пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических клеток, сначала получали «прайминг» с помощью трансплантации фекальной микробиоты. Сотрудники в Миннесоте собрали стул от здоровых доноров, который затем был проверен на наличие опасных патогенов и генов, связанных с устойчивостью к антибиотикам. Этот материал был отфильтрован в концентрированную и очищенную форму и помещен в капсулы. В общей сложности 157 пациентов получили либо эту микробную смесь, либо плацебо.
В более раннем исследовании команда Рашиди обнаружила, что трансплантация действительно исправляет дисбактериоз, но не меняет риск инфекции. «Как бы мне ни нравился тот факт, что [фекальная трансплантация] работает для восстановления микробиома, меня несколько беспокоит то, что я не понимаю, как это происходит», — сказал он.
Менее сложные фекальные трансплантации были описаны еще в Китае IV века. В течение последнего десятилетия их все чаще использовали для лечения тяжелого, опасного для жизни воспаления толстой кишки. Частой причиной этой проблемы является инфекция бактериями C. difficile, которые могут заполонить толстую кишку, если антибиотики уничтожат конкурирующие виды.
Только за последние несколько лет было запущено как минимум 40 онкологических исследований, тестирующих различные версии трансплантации фекальной микробиоты. «Мы знаем, что у пациентов, у которых развивается токсичность, связанная с иммунотерапией, состав микробиома отличается от состава пациентов, у которых ее нет», — сказала Элкриф. «Идея в том, что если мы сможем заменить их микробиом на микробиом, напоминающий микробиом здорового донора, мы потенциально сможем устранить источник проблемы и, надеюсь, вернуть их на иммунотерапию».
Эта работа включает в себя некоторые поразительные успехи. Когда они объединили иммунотерапию с фекальными трансплантатами, полученными от здоровых добровольцев, Элкриф и ее коллеги из Центра микробиома CHUM удвоили количество людей с раком легких, ответивших на лечение, и получили аналогичные результаты в отношении меланомы. Исследование было опубликовано в журнале Nature Medicine.
Использование здоровых доноров помогает обойти потенциально серьезное ограничение фекальных трансплантаций. Другие известные исследования показали впечатляющие преимущества, но только при использовании материала от одного «супер-донора»: выжившего после рака, который ранее демонстрировал сильный ответ на лечение. Помимо очевидной проблемы масштабирования этого подхода, есть примеры, когда конкретные нежелательные явления были связаны с конкретными бактериями, полученными от одного донора.
Наряду с академическими исследованиями, несколько коммерческих организаций разрабатывают или совершенствуют версии фекальных трансплантатов. Первым продуктом, получившим одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), стал Rebyota компании Ferring Pharma, предназначенный для лечения инфекции C. diff. Компания Seres Pharmaceuticals (в которой ван ден Бринк имеет финансовую долю) получила статус приоритетной разработки FDA для создания продукта, предназначенного для снижения инфекций и реакции «трансплантат против хозяина» у пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических клеток.
В третьей компании, Kanvas Biosciences, два наиболее продвинутых продукта — это то, что генеральный директор и соучредитель доктор Мэттью Ченг описывает как «синтетические фекальные трансплантаты», но с разительными отличиями. Один повторяет образец фекалий от «супер-донора», бывшего пациента MD Anderson, чей запущенный рак был полностью обращен вспять иммунотерапией; второй использует смесь, смоделированную на основе того, что было обнаружено у здоровых доноров, у которых никогда не было рака. Первый продукт включает 145 видов бактерий, второй — «около 50», по словам Ченга. Примечательно, что, по его словам, «нет ни одного штамма, который бы присутствовал в обоих продуктах».
Пал утверждает, что фекальная трансплантация — это не столько долгосрочное решение, сколько средство, помогающее клиницистам понять, какие аспекты микробиома наиболее ценны. «Что нам действительно нужно выяснить, так это то, какой именно элемент в составе [фекального трансплантата] вызывает ответную реакцию».
Исследование пробиотиков на поздней стадии, которое он помогает проводить, является более простым подходом, использующим один единственный ингредиент. Другие вмешательства с одним ингредиентом, направленные на привлечение микробиома для борьбы с раком, используют козье молоко, картофельный крахмал и каму-каму (южноамериканскую ягоду). Экстракт последней в сочетании с иммунотерапией помог людям с меланомой и раком легких в небольшом исследовании, проведенном группой Элкриф в Монреале.
При всем своем волнении по поводу возможностей Пал предостерегает от опережения доказательств. «С тех пор как мы начали публиковать результаты, я знаю, что многие пациенты начали принимать эти добавки», — сказал он о CBM588 и других пробиотиках. «Но я действительно призываю их дождаться данных клинических испытаний. Я знаю, что это очень трудно сделать, но я пытаюсь смотреть на CBM588, и действительно на все препараты этой категории, с той же строгостью, с какой мы относимся к нашим продвинутым [лекарствам]».
Тем временем, не имеющие ответа вопросы не помешали City of Hope изменить меню для стационарных пациентов, организовать ежеквартальную раздачу продуктов или разбить сад, где пациенты и сотрудники могут брать свежие овощи.
Ван ден Бринк настроен философски.
«Мы стремимся превратить диету в лекарство», — сказал он. «Но мы только начинаем учиться тому, как ею манипулировать».
Чтобы получать больше новостей и информационных бюллетеней CNN, создайте учетную запись на CNN.com